Pesquisadores identificaram um mecanismo potencialmente ligado ao avanço do Alzheimer: a atividade elevada da enzima cPLA2 no cérebro. Quando essa atividade se mantém elevada por longos períodos, ela pode causar inflamação crônica e contribuir para a degeneração dos neurônios.
Desafio da Inibição da Enzima cPLA2
A enzima cPLA2 é uma gatilha da inflamação no cérebro. Quando ativada, ela libera o ácido araquidônico, que o organismo converte em sinais inflamatórios. Em condições normais, esse processo é equilibrado. No Alzheimer, a cPLA2 aparece em níveis mais altos, especialmente em indivíduos com a variante genética APOE4, que é considerada o principal fator de risco para a forma tardia da doença.
Desafios Anteriores
Bloquear essa enzima sempre foi difícil. Ao longo dos anos, diversos compostos foram testados, mas a maioria falhou por limitações importantes. Não atravessavam a barreira hematoencefálica, afetavam outras enzimas sem relação com o Alzheimer, tinham baixa potência ou baixa precisão, ou não avançavam para fases clínicas mais profundas. Apenas um inibidor chegou a ser testado em humanos, mas sem foco específico no sistema nervoso central.
O Novo Inibidor BRI-50460
Para contornar esse problema, a equipe liderada por Hussein N. Yassine, da USC, adotou uma abordagem diferente: triagem computacional em larga escala. O sistema analisou uma biblioteca teórica com até 36 bilhões de moléculas possíveis, reduzindo o número para cerca de 100 candidatos com potencial de síntese em laboratório. Após novas etapas de testes, surgiu o composto BRI-50460. Em laboratório, ele apresentou desempenho superior aos anteriores, com maior potência e seletividade. Bloqueou a enzima em doses muito baixas, foi mais de 20 vezes mais potente que alternativas anteriores, e teve baixa interferência em enzimas semelhantes. Além disso, o BRI-50460 também foi capaz de alcançar o cérebro em testes com camundongos e apresentou absorção oral eficiente, comparável à de injeções.
Efeitos do Inibidor BRI-50460
Em células humanas, o composto reduziu os efeitos de aglomerados de beta-amiloide, associados ao Alzheimer. Essas estruturas aumentam a inflamação e prejudicam as sinapses, responsáveis pela comunicação entre neurônios. Com o BRI-50460, os pesquisadores observaram menor ativação inflamatória, redução da proteína tau fosforilada e preservação das conexões neuronais, além de menor perda de sinapses, um dos fatores mais ligados ao declínio de memória.
Conclusão
A descoberta abre uma possibilidade importante: atacar diretamente a inflamação cerebral como estratégia terapêutica. Se confirmada em pesquisas futuras, essa abordagem pode representar uma mudança relevante na forma de tratar o Alzheimer. Mesmo assim, os resultados se limitam a células e camundongos. Ainda serão necessários estudos mais longos e etapas mais avançadas antes de qualquer aplicação em humanos.